《自然新藥發(fā)現(xiàn)》發(fā)表免疫療法綜述

【新聞事件】：今天《自然新藥發(fā)現(xiàn)》發(fā)表了一篇由Axel Hoos撰寫(xiě)的免疫療法綜述。Axel Hoos曾經(jīng)主持了施貴寶免疫療法的臨床開(kāi)發(fā)，在葛蘭素放棄腫瘤業(yè)務(wù)又想重返腫瘤后被挖到葛蘭素。這篇文章對(duì)于跟蹤免疫療法進(jìn)展的讀者來(lái)說(shuō)沒(méi)有什么太多新內(nèi)容。主要介紹了已批準(zhǔn)的療法，以PD-1和CTLA4抗體為主。因?yàn)樽髡呤桥R床開(kāi)發(fā)出身，所以講了不少免疫療法*的臨床特征。制藥界對(duì)這些*療效和安全性特征的及時(shí)理解（如以irRC代替RECIST）開(kāi)辟了腫瘤療法了新篇章，為未來(lái)新療法建立了臨床評(píng)價(jià)體系。該文也簡(jiǎn)單介紹了目前在研的一些IO項(xiàng)目和包括應(yīng)答生物標(biāo)記、合理組合等5個(gè)未來(lái)方向。

【藥源解析】：免疫療法的投資強(qiáng)度和開(kāi)發(fā)、審批速度都是*的，當(dāng)然核心原因是對(duì)部分晚期癌癥患者長(zhǎng)期近似治愈的療效。這一方面會(huì)給廠家?guī)?lái)巨額利潤(rùn)，另一方面患者也非常積極參與臨床試驗(yàn)。民族英雄林則徐死后左宗棠為他寫(xiě)的挽聯(lián)有兩句話(huà)叫做“廟堂倚之為長(zhǎng)城，草野望之若時(shí)雨”，可以說(shuō)是現(xiàn)在PD-1抗體的寫(xiě)照。

現(xiàn)在共有IL2、IFNg、Sipuleucel-T、CTLA4抗體(Yervoy)、PD-1抗體（Opdivo、Keytruda）、BiTE抗體 (blinatumomab)，溶瘤病毒（T-vec）等7類(lèi)免疫療法上市，PD-L1抗體和CAR-T 也非常接近上市。已上市藥物中除了檢查點(diǎn)抑制劑其它療法或者療效一般、或者毒性太大，都不能算是顛覆性藥物。檢查點(diǎn)抑制劑并非針對(duì)腫瘤特異性應(yīng)答，所以理論上不如TCR那么、但也不如IL2那么毒。這個(gè)恰到好處的平衡令檢查點(diǎn)抑制劑即對(duì)多種腫瘤有不錯(cuò)療效（~20%應(yīng)答率、降低~30%惡化/死亡風(fēng)險(xiǎn)），也沒(méi)有太嚴(yán)重的毒副作用。

所以所有廠家都希望找到下一個(gè)檢查點(diǎn)抑制劑，但是即使這樣藥物真存在我們是否有足夠可靠的評(píng)價(jià)系統(tǒng)找到它們呢？文章的表四提供了一些信息。在所有上市的免疫療法中檢查點(diǎn)抑制劑的臨床前療效并不突出，被列為一般。而臨床療效更好的PD-1抗體在臨床前模型不如較差的CTLA4抗體。如果表四的所有藥物同時(shí)準(zhǔn)備進(jìn)入臨床，按療效PD-1得排在中等以后，這也是為什么2012年以前幾乎沒(méi)人注意PD-1抗體。文章后面提到合理尋找IO組合提到的臨床毒性（如Yervoy+BRAFi）似乎臨床前也未能預(yù)測(cè)。這樣的評(píng)價(jià)體系如何能可靠的找到更好的免疫療法？

過(guò)去15年美國(guó)橄欖球聯(lián)盟的四分衛(wèi)之一名叫Tom Brady，但他在當(dāng)年選秀中*199。所有球隊(duì)都想找到下一個(gè)Brady，但如果沒(méi)有可靠的評(píng)價(jià)體系只能靠運(yùn)氣。免疫療法的情況類(lèi)似，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)擊敗PD-1抗體幾乎和臨床表現(xiàn)沒(méi)有任何關(guān)系。建立可靠的臨床前評(píng)價(jià)體系是當(dāng)務(wù)之急，否則現(xiàn)在包括IDO在內(nèi)熱火朝天的免疫新療法集體沉船并非沒(méi)有可能。

文章Figure 1包含另一個(gè)并不明顯的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。檢查點(diǎn)抑制劑艱難爬坡的10年正是靶向療法不可一世的10年。這段時(shí)間整個(gè)制藥工業(yè)被吸引到靶向療法，但只有施貴寶顯示了世人皆醉我獨(dú)醒的眼光和勇氣。人類(lèi)隨波逐流的本性不會(huì)改變，改變的是不同時(shí)期追逐的新潮流。臨床前資產(chǎn)動(dòng)輒幾億、十幾億美元的估價(jià)顯示現(xiàn)在的免疫療法已經(jīng)過(guò)熱，不要忘記PD-1免疫療法的百年歷史中是個(gè)個(gè)例（這篇綜述第二篇引文發(fā)表于1891年）。